Mariner 8 được phóng lên với tên lửa phóng SLV-3C Atlas-Centaur (AC-24). Động cơ Centaur chính được đốt cháy 265 giây sau khi khởi động, nhưng tên lửa tầng trên bắt đầu dao động trong sân phóng và rơi ra khỏi tầm kiểm soát. Các giai đoạn Centaur ngừng 365 giây sau khi khởi động do thiếu nhiên liệu. Trọng tải của Centaur và tàu vũ trụ tách ra và rơi trở lại vào bầu khí quyển của Trái Đất khoảng 1500 km và rơi xuống Đại Tây Dương khoảng 560 km về phía bắc của Puerto Rico.

Một lỗi hệ thống hướng dẫn đã nhanh chóng bị nghi ngờ là thủ phạm, nhưng giám đốc điều hướng JPL Bill O'Neil bác bỏ ý tưởng rằng toàn bộ hệ thống hướng dẫn đã hỏng. Ông lập luận rằng một sự cố lái tự động đã xảy ra kể từ khi sự kiện xảy ra vào đúng thời điểm khi hệ thống được kích hoạt. Cuộc điều tra được tiến hành nhanh chóng và vấn đề đã sớm được phát hiện là kết quả của sự cố trong bộ khuếch đại tốc độ vòng quay. Một diode được dự định để bảo vệ hệ thống từ điện áp thoáng qua được cho là đã bị hư hỏng trong quá trình sửa chữa/lắp đặt bảng mạch in của bộ khuếch đại pitch, lỗi này sẽ không được phát hiện thông qua các bài kiểm tra từ dưới đất.

Tính đến năm 2016, Mariner 8 là tàu vũ trụ thăm dò hành tinh gần đây nhất của Hoa Kỳ bị mất trong một sự cố khởi động.